항미생물 약제

항미생물 약제의 분류는 분자 구조, 작용기작, 항미생물 활성 범위에 분류된다

합성 항미생물제는 Paul Ehlich가 1900년대 선택적 독성(Selective toxicity)를 연구하는 것으로 시작되었다

숙주에는 영향을 주지 않으며 병원균을 죽이거나 억제하는 능력으로 살바르산(Salvarsan)란 매독 치료제가 최초 중 하나이다

생장인자 유사체(Growth factor analogs)는 생장인자와 비슷한 구조를 가지지만 세포 내에서 기능을 하지 않으며 비슷한 유사체가 방해하는 것으로 비타민, 아미노산, 그 외 다른 화합물과 비슷한 유사체들이 있다

Isoniazid 는 Mycobacterium에 대해서만 효과를 가지는 유사체인데 결핵균의 세포벽 성분인 Mycolic acid의 합성을 방해한다

핵산 유기 유사체는 염기의 전체 모양은 바꾸지 않고 화학적 특성을 바꿔 세포 대사 기능을 하지 못하게 핵산의 합성을 차단한다

이의 예시는 우라실(Uracil)의 Fluorouracil, 티민(Thymine)의 Bromouracil이 있으며 돌연변이 유도체 혹은 바이러스, 곰팡이 감염 치료에 사용된다

퀴놀론(Quinolones)는 세균의 DNA gyrase와 상호작용하여 세균 DNA가 뭉치는데 필요한 DNA 초나선 구조(Supercoiling)을 방해한다

설파제(Sulfa durgs)는 1930년대 Gerhard Domagk가 발견한 것으로 세균의 생장을 저해(Sulfanilamide)가 가장 간단한 형태를 지닌 약제이다

설파제는 페니실린 이전에 많이 사용되었고 현재는 효능과 부작용으로 사용하지 않는 추세이다

항생제(Antibiotics)는 자연적으로 만들어지는 항미생물제이다

효능을 증가시키기 위해 부분 합성 항생제, Semisynthetic 등 변형이 가능하다

알려진 항생제의 1% 이하만 임상적으로 유용하며 각각 다른 항생제에 대한 미생물의 감수성은 다르다

이의 예시로는 그람 양성 세균과 그람 음성 세균은 항생제에 대한 그들의 감수성이 다른 것이 예이다

하지만 광범위 항생제(Broadspectrum antibiotics)는 모두 효과적이다

단백질의 합성을 저해하는 항생제로는 리보솜 RNA(rRNA)와 결합이 포함될 수 있으며 단백질 사슬 신장(Elongation)을 저해하거나 단백질의 합성 개시단계(Initiation)을 저해하는 항생제들도 있다

전사를 저해하는 항생제로는 RNA 중합효소(Polymerase)의 β 소단위에 결합해 RNA 합성을 저하하는 항생제가 있다

β-Lactom 항생제는 시대 통틀어 가장 중요한 항생제군들 중 하나로 모든 항생제 중 절반이 이에 포함되며 Penicillin계와 Cephalosporin계가 있다

페니실린계는 그람 양성 세균에 매우 효과적이며 일부는 음성에도 세포벽 합성을 표적으로 할 수 있다

Chephalosporins계는 균류인 Cephalosporium에서 생성되며 페니실린과 같은 기작으로 임질(Gonorrhea)에 효과적이다

세균에 효과적인 항생제는 세균에서 생산된다

즉 원핵생물로부터 합성되는 항생제로 효과를 보는 것이다

아미노글리코시드(Aminoglycosides)는 배당결합으로 연결된 아미노산을 가지는 항생제이다

이에 대한 예시는 Kanamycin, Neomycin, Amikacin 등 리보솜 30S 소단위에 적용하며 단백질 합성을 저해하고 그람 음성에 유용하다

오늘날에 잘 사용하지 않는데 이 이유는 신경 독성 및 신장 독성의 부작용때문이며 이 때문에 다른 항생제 치료가 실패시에 후보 물질로 간주된다

Macrolide계는 당분자에 결합된 락톤(Lactone)의 고리를 가진다

이에 대한 예시는 Erythromycin이 있으며 리보솜 50S를 표적으로하는 광범위 항생제로 단백질 합성을 저해할 수 있다

추가로 원핵생물은 30S와 50S 침강계수 리보솜을, 진핵생물은 40S와 60S 침강계수 리보솜을 가진다

Tetracycline계는 4개의 고리를 포함하며 의학, 수의학에 널리 퍼져 사용중인 항생제이다

단백질 합성에 대한 광범위 억제와 30S 리보솜 소단위를 억제한다

Daptomycin은 방선균(Streptomyces)에 의해 합성된다

참고로 방선균은 균사를 가지지만 원핵생물로 분류된다

이는 그람 양성 세균 감염 치료에 사용되며 세포막에 구멍을 만들어 만적위를 탈분극시켜 거대분자들을 합성 불가능하게 만든다

Platensimycin은 항생제의 새구조로 분류되며 MRSA와 Vancomycin 내성 enterococci에 대해 광범위 효과를 가진다

항바이러스제는 대부분 숙주 또한 표적으로 하기에 독성을 가진다

가장 성공적이며 널리 사용되는 항바이러스는 핵산 유도체이며 이는 AZT(azidothymidine), AIDS 치료제로 사용하게 된다

이는 RNA에서 그에 따라 상보적 DNA을 합성하는 역전사 효소의 활성과 바이러스 DNA 합성을 방해한다

이로써 뉴클레오시드 역전사효소 저해제(Nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTI)가 존재하게 된다

레트로바이러스에 대해선 RT에 직접 결합해 역전사를 억제하는 비뉴클레오시드 역전사효소 저해제(Nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors)가 존재한다

단백질 분해효소 저해제(Protease inhibitors)는 큰 바이러스 단백질이 각 구성 단백질로 처리하는 과정을 억제하는 것이다

융합 저해제(Fusion inhibitors)는 바이러스가 숙주세포와 성공적으로 융합하는 것을 막는다

독감(Influenza)의 감염을 성공적으로 제한하는 약제로는 두 범주의 약품이 있는데 이는 Adamantanes와 Neuraminidase 억제제(Tamiflu, 타미플루)가 있다

인터페론(Interferons)는 바이러스에 감염된 세포로부터 분비된 인터페론을 감염되지 않은 세포의 수용체와 상호작용하여 더 이상의 바이러스 감염을 억제하는 항바이러스성 단백질의 합성을 촉진한다

항진균제로는 균류는 스스로도 진핵생물이기에 화학 치료법을 찾는데 특별한 문제점이 있다

많은 세포기관이 사람이나 동물과도 같기에 많은 항진균제들이 국소적으로 사용한다

Ergosterol 저해제는 균류의 독특한 세포막 구성성분인 Ergosterol를 표적으로한다

Echinocandins는 1,3 β-D Glucan 합성 효소를 저해하며 Candida(구내염, 피부염) 감염 치료에 사용한다

다른 약제들은 키틴 생합성, 엽산 생합성 혹은 미세소관 응집을 방해한다

요즘은  항진균제 내성 균류들이 나타나고 있는데 항생제 내성(Antimicrobial drug resistance)는 미생물이 화학 치료제에서 얻은 저항력을 의미한다

항생제에 내성이 생기는 이유는 6가지가 있다

첫번째, 항생제가 억제하는 구조를 개체가 가지고 있지 않다

두번째, 개체가 항생제를 비활성화할 수 있다

세번째, 개체가 항새제 표적을 변형할 수 있다

네번째, 개체가 내성을 가진 생화학 반응을 발달시킬 수 있다

다섯번째, 항생제가 개체에 들어갈 수 없다

여섯번째, 개체가 항생제를 밖으로 유출시킬 수 있다

항생제 내성은 내성 플라스미드(Resistance plasmids, R Plasmid)상에 유전적으로 암호화될 수 있다

항생제 남용의 많은 사례로 거의 대부분의 병원균은 일정 화학 치료제에 내성을 획득하였으며 항생제가 필요할때에만 사용하면 내성을 최소화할 수 있으며 몇 년동안 사용을 하지 않는다면 내성이 사라질 수 있다

요즘은 새로운 항미생물제 탐색으로 자동화된 화학조합법(Combinatorial chemistry)로 신약을 발견할 확률이 높아졌다

이에 대한 예시는 Saquinavir가 성공적 사례이며 이는 HIV 단백질 분해효소 활성 부위에 결합하는 것이다

자연적 산물들을 동정하기 위한 새로운 방법으로는 Platensimycin으로 남아프리카 땅 속의 방선균을 이용하여 내성균의 억제를 효과로 가지며 이 외에도 약제의 조합, 박테리오파지를 이용한 치료(Bacteriophage therapy)가 발전하고 있다